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动物所发现线粒体调控细胞中蛋白质稳态的新机
日期:2019-01-17

动物所发现线粒体调控细胞中蛋白质稳态的新机制

该研究成果日前发表在EMBO Journal 杂志上。博士后李艳君是论文的第一作者,研究员陈佺跟副研讨员刘垒是论文的通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、中科院策略性先导科技专项资金、科学技能部国度重点研发名目、中科院前沿科学重点名目、中国博士后迷信基金等援助。

生物体中蛋白质和线粒体的品质控制对细胞基本活气的保持至关重要。细胞中的蛋白质稳态主要通过分子伴侣蛋白系统与两个蛋白水解系统,即泛素-蛋白酶系统统和自噬-溶酶体系统的协调运作来维持。作为细胞的能量和代谢中心,线粒体存在相对独破的品德操纵系统,包含分子水平的氧自由基打扫系统、分子伴侣蛋白体系和蛋白酶系统以及细胞器程度的融合/决裂机制和线粒体自噬机制等。蛋白质稳态的失衡和线粒体的功能阻碍是衰老和衰老相关疾病发生的重要因素,二者的发生可能互为因果,但它们之间相互接洽的具体机制尚不清楚。

中国科学院动物研究所陈佺课题组的科研人员发明,定位于线粒体外膜的线粒体自噬受体蛋白FUNDC1可能与定位于胞浆的分子伴侣蛋白HSC70互相作用。胞浆中损害或错误折叠的蛋白可通过该彼此作用被募集到线粒体上,之后通过TOM-TIM复合体进入线粒体基质并被定位于基质的线粒体蛋白酶LONP1降解。当细胞中蛋白酶体的活性受到抑制时,FUNDC1与HSC70的相互作用增强,进入线粒体的非折叠蛋白也相应增加。如果这些蛋白在线粒体基质中不能被及时清除,则会参与形成一种特异的多层膜结构。在线粒体破裂相关蛋白FIS1的加入下,这些多层膜构造会与线粒体网络分辨并造成线粒体相关蛋白聚群体(Mitochondrion Associated Protein Aggregates, MAPAs)。MAPA不同于以往报道的Aggresome,其中含有来源于线粒体的蛋白,包括线粒体膜蛋白FUNDC1。FUNDC1可通过与LC3的彼此作用介导MAPA的自噬性降解。由FUNDC1和HSC70介导的这条新途径可能通过启用线粒体自身的蛋白酶系统或线粒体自噬机制来帮助细胞坚持蛋白质稳态,然而非折叠蛋白在线粒体上的适度积累会损害线粒体的完整性、激活AMPK并导致细胞衰老的发生。所以这种由线粒体介导的蛋白质的补充性降解方式是以捐躯线粒体本身的畸形功效以及细胞的健康跟活力为代价的。这些研究结果在蛋白牢固失衡、线粒体功能妨碍和细胞衰老之间建立了新的联系,为衰老及朽迈相干疾病的产生起因供应了新的阐明,为这些疾病的治疗和防范供给了新的实际引导。


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